[240호 과학학술 : 휴먼온어칩] 신약개발을 위한 휴먼온어칩 기술

장기칩은 전자회로에 인간의 특정 장기를 구성하는 세포를 배양해 그 장기의 기능과 특성 등을 모방한다. 이 기술은 체내 세포 운동, 질환 메커니즘을 연구하거나 신약 개발 등에 다양하게 활용될 수 있다는 장점을 지닌다. 이에 본 지면은 장기칩이 무엇인지 자세히 알아보며 한국에서는 어떻게 연구가 이루어지고 있는지 살펴보고자 한다.

신약개발의 어려움과 전통적 실험모델의 한계

사람의 몸은 DNA나 단백질과 같은 기본 물질에서부터, 세포, 조직, 장기와 장기시스템으로 구성된 인체에 이르기까지 다양한 스케일과 복잡성을 가진 시스템들로 유기적으로 작동 한다. 이러한 복잡한 생명 시스템이 잘못될 경우 질병으로 이어지는데, 그 이유와 과정에 대해 인류는 끊임없이 연구해왔 지만, 아직 전부 이해하고 있지는 못하고 있다. 이러한 복잡한 생명현상을 이해하려고 노력하는 가장 큰 이유는 건강하고 행복한 삶을 누리기 위해서라고 할 수 있다. 생물학과 의학의 비약적인 발전으로 인해서 인간의 평균 수명 역시 극적으로 늘어난 반면 산업의 발전과 생활환경의 변화, 고령화 등으로 인해 새로운 질병이 출현하는 등 건강한 삶에 대한 장애 요소도 늘어나고 있는 것 또한 사실이다. 예를 들어 인간의 평균 수명은 19세기만 해도 40세 정도였지만, 현재는 약 80세로 100년 만에 두 배로 늘어났다. 이러한 통계를 접할 때 흔히 우리는 발전하는 의료기술과 의학 지식으로 인류를 위협하는 질병들 을 하나씩 극복하고 있다고 생각한다. 하지만 생활양식과 자연환경의 변화, 사회적인 요인 등으로 인해 출현하는 새로운 질병이 또 다시 인류를 위협하기도 한다. 소아마비, 천연두와 같은 과거에 엄청난 재앙을 초래했던 질병들은 이제는 거의 극복되었다. 반면, 암, 심혈관 질환, 대사질환, 저항성 박테리아 등 해결되지 못한 질병 또는 그 위험과 중요성이 커지는 질병, 그리고 새롭게 출현하는 바이러스 등 새로운 위협 또한 끊 임없이 등장하여 인류와 질병과의 싸움은 끝없이 이어진다고도 할 수 있다.

질병을 치료하는 대표적인 방법은 치료제를 복용하는 일 이다. 2018년 기준 세계 제약시장 규모는 약 1,418조 원, 국내 의약품 시장 규모는 23조 원 정도로 추정되고 있는데, 과거의 단순 화학 합성물 기반 약물에서 탈피하여 90년대 이후부터 생명공학 기술에 기반한 바이오의약품, 2000년대부터는 줄기 세포, 면역치료제 등의 출현으로 더욱 정교하게 설계된 치료제들이 출시되고 있다. 치료제의 투여나 복용에는 사실 여러 가지 형태가 있다. 주사(정맥, 근육, 피하 주사)를 이용한 방법이나 입으로 복용하는 경구투여방식이 일반적이고, 편리성 때문에 가장 선호된다. 하지만 경구투여가 가능한 치료제의 개발은 생각보다 간단한 일이 아니다. 그 이유는 위장과 소장·대장을 지나면서 소화·흡수 과정을, 그다음에는 간을 거쳐야만 약의 해독작용이 일어나기 때문이다. 이러한 과정을 거치면서도 유효성분이 남아있어야 하고, 부작용이나 독성을 일으키는 성분이 생기는 일이 없어야 한다. 하지만 많은 경우 위에서의 소화 과정을 거치면서 약물이 분해되거 나, 일부분만 흡수되기도 하며, 간에서 대사과정을 거쳐서 다른 물질로 변환되기도 한다. 때문에, 제약회사에서 경구투여 용 신약을 개발할 경우, 이러한 소화·흡수·대사과정 그리고 더 나아가서 약물의 배출 과정까지를 종합적으로 고려하게 된다.

신약개발과정은 여러 가지 고려해야 할 점이 많다. 예측하지 못한 변수가 많이 나오는 과정이기 때문에, 많은 수의 후보 물질로 시작해서 전임상, 동물, 임상실험 등을 거쳤음에도 신약개발에 실패하기도 한다. 성공적일 경우 최종적으로 승인을 받게 되는데, 대개 1건의 성공적인 신약개발과정은 10년 이상이 걸린다. 이렇게 복잡하고 긴 과정을 거치기 때문에 신약개발엔 엄청난 비용이 발생하게 된다. 한 통계연구에 따르면, 제약회사는 신약 1개를 개발하기 위해 대략 8천억 원에서 1조 원에 달하는 비용과 10년에서 15년 정도의 시간을 소요한다. 또한, 1,000개 정도의 신약후보물질이 1상 임상시험에 진입한 후, 최종적으로 승인되는 신약은 1개 정도라고 알려져 있다. 따라서 신약개발과정, 더 넓게는 바이오 연구는 엄청난 비용과 시간을 쓰면서도 성공 가능성은 굉장히 희박한, 위험요소가 큰 활동이라고 할 수 있으므로 매우 큰 규모의 자본을 갖춘 회사에서만 안정적인 파이프라인을 갖춘 신약개발이 가능하 게 된다.

신약개발 어려움의 원인은 기대하는 효능을 발휘하면서 동시에 예상치 못했던 부작용까지 발생하지 않는 신약을 개발하기가 어렵다는데 있다. 언급한 대로 인체는 계층적이고 복잡 한 시스템으로, 새로운 물질이 인체에서 어떻게 작동할지 정확히 예측하는 것은 불가능에 가깝기 때문이다. 약물의 효능과 부작용을 예측하기 위해 사용되는 방법은 1) 세포배양 모델 2) 동물모델 3) 인체 임상시험 등으로 분류할 수 있다. 세포 배양 모델은 장기조직에서 분리한 세포를 이용하여 약물의 효과나 독성을 테스트하는 방법이다. 이 방법은 상대적으로 간편하고 윤리적인 문제가 없다.

하지만 인체의 종합적인 반응을 관찰하지 못하고, 세포 레벨에서의 반응만 본다는 단점이 있다. 동물모델을 이용한 동물실험의 경우, 실험동물의 희생이 필요하다는 윤리적인 문제 이외에도 – 2018년 한 해 동안 국내에서만 287만 마리의 동물이 희생되었다. – 정작 동물실험을 거쳐서 얻은 결과가 그다지 정확하지도 않다는 문제가 있다. 이는 동물의 몸이 인간의 몸과 똑같지가 않기 때문인데, 동물의 면역시스템 은 인체의 그것과 근본적으로 다르므로 면역이 깊이 관여하는 질병이나 치료제의 경우 그 정확성이 떨어질 수밖에 없 다. 예를 들어 B형 간염 치료제 피알루리딘(Fialuridine)은 동물을 대상으로 한 임상실험에서 문제점이 발견되지 않았지만, 인체를 대상으로한 임상실험에서는 급성 간 손상으로 인해 대상자가 사망하는 사고가 발생하였다. 반면 반대의 경우도 발견될 수 있는데, 인공감미료 사카린의 경우 생쥐 대상의 실험에서는 방광암을 일으키는 것이 발견되었다. 그러나 이는 생쥐 특유의 생리 메커니즘에 기인한 것이고 인체에서는 일어나지 않는 현상이라는 것이 밝혀지면서 판매가 되고 있다. 임상실험까지 성공적으로 마친 시판된 약이라 하더라도 100% 확실한 것은 아니다. 대표적인 예로 임산부의 입덧을 진정시켜주는 용도로 많이 처방되었던 진정제 탈로마이드를 들 수 있는데, 동물에서는 부작용이 발견되지 않았지만, 사람에게는 기형아를 유발한다는 것이 밝혀졌고 결과적으로 유럽에서 수만 명의 기형아가 태어나는 결과를 낳았다

이러한 동물실험의 문제점으로 인해 전 세계적으로 여러 나라에서 동물실험을 대체할 수 있는 실험기법에 관한 연구가 활발하게 이루어지고 있다. 특히 유럽의 경우 2013년부터 동 물실험을 거친 화장품은 제조 및 판매가 금지되고 있는데 동물실험을 대체하는 방법을 연구하기 위해 ECVAM(European Center for the Validation of Alternative Methods) 이라는 국가연구기관을 설립하고, 동물대체실험법의 연구 및 검증, 가이드라인 제안, 보고서 작성 등의 업무를 수행하고 있다. 일본의 경우에도 유사하게 JACVAM(Japanese Center for the Validation of Alternative Methods)이라는 기관이 2004년 설립되었고, 미국의 경우에도 ICCVAM(Interagency Coordinating Committee on the Validation of Alternative Methods)에서 비슷한 연구를 수행하고 있다.

동물실험과 임상실험을 줄이기 위해서는 결국 세포배양모델의 정확성과 활용도를 높이는 것이 바람직하다. 앞서 이야기했듯 세포배양 실험모델은 인체의 종합적인 반응을 볼 수 없을뿐더러, 인체의 외부에서 배양되는 세포는 인체조직 내의 세포와는 다른 성질을 가지고 다른 반응을 보이는 경우가 대부분이다. 즉 세포배양모델의 문제점은 1) 세포의 특성 자체가 인체 조직과는 다를 수 있다는 점과 2) 인체의 전체적인 반응을 볼 수 없다는 점에 있다. 그렇다면 배양되는 세포의 기능을 인체 조직에 존재하는 세포와 최대한 유사하게 만들어주고, 인체조직을 구성하는 다양한 세포를 모두 준비하여 인체 와 비슷한 시스템을 만들어주면 신약물질에 대한 인체의 반응 을 정확하게 예측하는 것이 가능할까? 휴먼온어칩의 착상은 바로 여기에서 시작한다.

장기칩 기술을 이용한 생체모사 기술

세포배양기술이 처음 등장한 것은 약 100년 전으로, 조직에서 분리된 세포를 영양성분 및 배양액이 들어간 접시 또는 작은 웰에서 배양하게 된다. 이러한 방식을 2차원 평면 배양이라고 한다면, 90년대 후반부터는 세포를 3차원 구조체 또는 젤 내부에 배양하는 시도가 이루어졌다. 이와 같은 시도에서 과학자들이 알아낸 중요한 점이 한 가지 있었는데, 같은 세포라도 2차원 평면으로 배양할 경우와 3차원 조직과 유사한 형태로 배양할 경우 특성에 차이가 보이기 시작했다는 것이다. 즉, 단일 세포라도 외부의 환경과 주변의 구조에 반응해서 다른 특성을 가지게 된다는 점인데, 이 결과로부터 인체 외부에서 배양되는 세포라도 적절한 환경과 자극을 준다면 인체조 직 내부의 세포와 동일한 기능을 가지게 만들 수 있지 않을까 하는 기대가 생기게 되었다. 그리고 이어지는 연구에서 비슷한 맥락의 연구 결과들이 계속해서 얻어졌다. 예를 들어 혈관 벽을 구성하는 혈관내피세포의 경우, 일반적인 배양접시에서 배양하는 것보다 실제 혈관에서처럼 유체 흐름에 의한 자극을 줄 때 더 그럴듯한 모양의 혈관 세포처럼 자라는 것을 발견 하였다 .

이러한 일련의 결과로부터, 실제 조직의 환경, 예를 들어 3 차원적인 구조, 영양성분, 주변세포와의 관계 등 을 실제 조직과 최대한 유사하게 만들어줄 수 있다면, 실제 인체조직과 좀 더 유사한 인공조직, 또는 인공장기, 더 나아가서는 인체 전체를 모사하는 인공시스템을 만들 수 있지 않을까 하는 가설이 나오게 되었다. 그러나 이와 같은 시도에는 인체의 장기조직 이 그 자체로 무척 복잡한 데다, 그 크기가 무척 작다는 문제가 남는다. 밀리미터보다 작은 마이크로미터 또는 나노미터 크기의 구조를 가진 조직의 모양을 인공적으로 만들기가 힘들기 때문이다. 이 문제점에 대한 해결책으로 나온 것이 반도체 미세공정기술로, 주로 컴퓨터 부품을 만드는 데 이용되는 반 도체 미세공정으로 마이크로, 나노미터 단위의 작은 구조물을 만드는 기술이다. 단 차이점은 이 경우에 컴퓨터나 전자장비 의 부품에 들어가는 반도체 회로를 만드는 게 아니라, 장기조 직의 모양을 흉내낸 곳에서 세포를 배양할 수 있는 배양환경 을 만들어주는 것이 목적이라는 것이다. 또한, 반도체 회로는 전자부품이기 때문에 물(유체)과 상관이 없지만, 반도체기술로 작은 파이프나 채널을 만든 후에 그 안으로 유체를 흘려보 낼 수가 있다. 이렇게 하면 모세혈관과 같은 환경을 만들 수도 있게 된다. 이런 식으로 미세공정기술을 이용해서 장기조직의 미세 환경을 구현하고, 세포 또는 조직의 특성을 개선하려는 기술을 장기온어칩(Organ-on-a-chip), 또는 조직칩(Tissue chip) 기술이라고 부른다. 장기칩 기술은 일반적으로 손 바닥 위에 올라가는 우표 정도 크기의 칩에 세포를 배양하는 공간과 배양액이 흘러가는 유체채널을 각각 장기조직과 혈관 을 모사한 구조로 만들고, 그 안에 세포를 배양하여 실제 조직 과 유사하게 만드는 기술이다(그림 1).

▲ (그림 1) 장기칩의 예시 ⓒ Harvard Wyss Institute

장기칩 기술에서 휴먼온어칩으로

장기온어칩 또는 조직칩의 핵심 개념은 인체조직의 미세한 환경을 반도체기술을 이용하여 비슷하게 만들어주고, 세포를 배양하면 인체조직 내의 세포와 비슷한 성질을 가지게 된다는 것이다. 이러한 개념에서 출발한 장기칩 연구는 2000년대 후 반부터 활발하게 시도되어 현재는 간, 심장, 폐, 뇌, 혈관, 장 등 인체를 구성하는 거의 모든 장기를 대상으로 제품이 개발 되고 있다. 그리고 최근에는 인체의 장기조직과 상당히 유사한 기능을 보이는 장기칩을 만드는 데 성공하고 있다. 그렇다면 이렇게 향상된 특성을 가진 장기조직 세포를 여러 종류 준 비해서 연결하면 여러 장기로 이루어진 인체를 정말 만들 수 있지 않을까? 이 질문에서 출발한 것이 휴먼온어칩(Humanon-a-chip)이다. 예를 들어, 위 세포로 만든 위-칩, 장 세포로 만든 장-칩, 간 세포로 만든 간-칩을 만들어서 연결하면, 위-장-간 칩이 되는 것이고, 이를 이용하면 입으로 삼킨 약물이 위-장-간을 거치면서 겪는 과정을 흉내 낼 수 있지 않을 까? 물론 이러한 연구들은 최대 3~4개 종류의 세 (그림 2) 휴먼온어칩의 예시. 간-골수-암으로 이루어진 항암제 평가 를 위한 3-장기 휴먼온어칩, 포를 동시에 배양하면서 상호작용을 관찰하는 수준으로 실제 인체에서처 럼 다양한 장기가 모두 동시에 구현된 시스템은 아니라고 할 수 있다. 하지만 인체의 주요한 반응은 대부분 3~4개 정도의 장기가 연관된 시스템으로도 충분히 구현할 수 있고 우선 실험적으로 간단한 상호작용이 구현된 것만으로도 향후 더 복잡한 시스템을 구현하기 위한 기술적 가치가 있다고 할 수 있다 (그림 2). 그리고 이제 3, 4개의 장기를 연결하는 것에 더 나아가, 더 많은 수의 장기를 연결한 본격적인 휴먼온어칩을 개발하는 단계에 이르고 있다(그림 3).

▲ (그림 2) 휴먼온어칩의 예시. 간-골수-암으로 이루어진 항암제 평가 를 위한 3-장기 휴먼온어칩 ⓒ 필자제공

▲ 10개의 장기로 구성된 휴먼온어칩 ⓒ Biotechnol Bioeng. 2016 113(10):2213-27

▲ (그림 3) 휴먼온어칩의 개념과 실제 예시 그림

물론 장기온어칩 기술과 휴먼온어칩 기술은 아직은 연구개발단계에 있고, 실제로 현장에서 적용되고 있지는 않다. 다시 말해 아직까지는 현재 제약회사에서 신약을 개발하는 과정에서 실제 사용되고 있지 않다. 하지만 지난 10년간 상당한 연구 성과가 축적됐고, 어느 정도 동물실험과 임상실험을 일정 부분 대체할 수 있겠다는 가능성을 보였다. 때문에 이러한 장기 온어칩/휴먼온어칩 기술을 실제 신약개발과정에 활용하기 위한 투자 및 연구가 국제제약회사와의 공동연구 개발 프로젝트를 통해 활발히 이루어지고 있다. 또한, 미국의 NIH, NSF와 같은 정부기관에서는 대형 프로젝트를 통해 거액의 연구비를 연구소와 대학, 기업에 지원하고 있다. 해외에서는 이러한 시도에 따라 Emulate(미국), Mimetas(네덜란드), TissUse(독 일), CN Bio(영국), Hesperos(미국) 등의 회사에서 상당한 수준으로 제품화가 진행되었다. 또한, 국내에서도 미국과 유럽보다는 시작이 늦었지만, 정부와 민간 차원의 지원 및 투자 가 시작되고 있고, 큐리오칩스, 다인바이오, AIM Biotech 등 의 회사에서 제품을 개발 및 출시 중이다. 머지않아 신약개발 과정에서 휴먼온어칩을 이용한 신약후보물질의 효능이나 부작용 예측이 현실이 될 것으로 기대된다.

***tip

* 미세유체기술(Microfluidics technology) : 반도체공정기술을 이용하여 작은 크기(주로 마이크로미터 크기)의 채널을 만들고, 마이크로리터 또는 나노리터 단위 액체의 흐름을 제어하면서 물질의 확산이나 반응을 유도하는 기술. 이를 이용하면 작은 크기의 진단키트 등을 만들 수 있으며 랩온어칩(Lab on a chip) 기술이라고도 불린다. 장기온어칩 또는 휴먼온어칩 기술은 미세유체기술을 광범위하게 활용하며, 랩온어칩 기술에서 파생된 기술이라고도 볼 수 있다.

* 생체모사기술(Biomimetic technology) : 생체 조직 또는 장기의 구조와 모양, 기능 등을 흉내내는 기술. 더 넓은 범위의 일반적인 개념에서의 생체모사기술은 생체조직을 흉내내어 여러 가지 유용한 기능을 얻는 것인데, 예를 들어 엉겅퀴식물에서 영감을 얻은 벨크로(일명 찍찍이)라든지, 게코도마뱀에서 영감을 얻은 접착제, 상어비늘을 이용하여 마찰을 최소화하는 첨단수영복 등이 이에 해당한다. 여기에서 언급하는 생체모사기술은 이보다 더 좁은 개념으로, 인체조직에서 일어나는 다양한 현상(예를 들어 세포의 성장과 분열, 분화 등)을 비슷하게 재현하여 실제 기능을 최대한 가깝게 구현하고자 하는 기술이라고 할 수 있다.

*반도체 공정기술(Microfabrication technology) : 반도체회로를 구성하는 매우 작은 나노미터 크기의 구조물을 만들기 위한 기술. 마스크에 새겨진 나노미터 크기의(반도체 회로) 패턴을 반도체 기판에 옮기고 그 모양대로 깎아서 작은 크기의 회로 구조물을 만든다. 이 과정에서 중요하게 사용되는 기술에는 자외선 빛 또는 전자빔과 빛에 반응하여 성질이 변화하는 감광제를 이용하여 마스크의 패턴을 옮기고, 화학물질을 이용하여 반도체 기판을 깎아서 모양을 만들거나 금과 같은 금속 성분을 얇게 코팅하는 방법 등이 있다.

성종환 / 홍익대학교 화학공학과 교수

작성자: khugnews

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