[218호 과학학술: 약물동태학] 약물동태학적 성별차이

지난 100년간 승인되어 시장에 출시된 약품들은 남성 환자에게만 실험되어, 여성들에게는 복용량이 잘못 측정되거나 치명적인 부작용을 낳기도 한다. 부작용 및 투약중단을 방지하기 위해서는 남성과 여성 사이의 중요한 생리적 차이점이 고려되어야 하지만 국내에서는 아직 의약품의 성별차이에 대한 인식이 낮은 실정이다. 이에 본보에서는 약물의 흡수, 분포, 대사, 배설과정 등에서의 성별차이에 대해 살펴보고자 한다.

의약품에서의 성별차이

여성과 남성은 키, 체중, 대사, 유전적 특징 등에 있어서 많은 차이를 갖고 있고 이런 차이들로 인해 약물에 대한 반응성, 질환발생의 위험도 및 증상 발현 등에 있어서 차이를 나타낼 수 있다. 그러나 약물의 효과와 독성에 관한 연구는 대부분 남성을 대상으로 실시되어 여성의 사용과 부작용에 대한 연구와 자료는 매우 부족한 실정이다. 즉, 남성을 대상으로 진행된 연구결과를 바탕으로 의약품의 용량, 용법, 부작용, 독성 등이 결정되고 이는 남녀에 상관없이 동일하게 적용되기 때문에 여성이 남성보다 더 많은 약물부작용을 겪는 사례들이 발생하고 있다.

의약품의 성별차이에 있어『Physician’s Desk Reference』에 수록된 1,055개 약물성분을 분석한 결과 총 361개 의약품 제품설명서에 성별과 관련된 내용이 있었고, 이 중 성별과 관련해 차이가 나타나는 의약품의 수는 63개로 그중 가장 많이 나타난 성별 관련 차이는 약물동태학적 차이였다. 여성에서 약물의 흡수가 높게 나타난 약물 수는 32개였고, 클리어런스(clearance)가 낮게 관찰된다는 약물은 17개였다.

약물동태학적 성별차이 유발요인

일반적으로 여성과 남성은 신체의 크기가 다르고 흡수(Absorption), 분포(Distribution), 대사(Metabolism), 배설(Excretion)의 약물동태학적 차이를 나타낸다. 약물의 흡수 및 생체이용률에 성별이 영향을 미친다는 증거는 많지 않지만 생리학적으로 여성이 남성보다 음식이나 약물의 위장관 체류시간이 더 길어 천천히 흡수한다는 것이 이미 알려져 있다. 이와는 다르게 알코올의 경우에는 여성의 위장관 내 알코올 대사효소 활성이 남성에 비해 낮아 생체이용률이 증가하는 것으로 보고되고 있다.

약물의 초기농도와 최대혈중농도는 분포용적에 의존하는데 대부분의 약은 체중에 근거한 분포용적과 클리어런스를 가진다. 여성과 남성의 체중 차이로 인해 대부분의 약물들은 남성의 경우 분포용적이 더 크고 클리어런스가 더 빠른 것으로 보고되었다. 그러나 여성은 남성보다 지방을 더 많이 가지고 있어 지용성 약물의 분포용적은 오히려 여성에게서 더 큰 것으로 알려져 있다. 이처럼 분포용적이 증가하면 최고혈중농도가 감소하고 소실 반감기가 증가되어 동일한 용량에서도 약물작용 시간이 길어질 수 있다. 또한, 염기성 약물에 있어서도 성별차이가 나타날 수 있는데, 이는 에스트로겐이 알파1-산당단백질(α1-acid glycoprotein)의 당화(glycosylation)를 유도, 단백질 농도를 감소시킴으로써 여성의 경우 염기성 약물들의 단백결합률이 감소될 가능성이 있다.

약물의 대사는 남녀의 약물 반응성 차이에 특히 중요한 역할을 하는데 대부분의 1상 및 2상 대사효소들은 남성들이 더 많이 가지고 있어 체중에 대해 보정할 때 약물의 클리어런스가 남성이 여성보다 빠른 것으로 알려져 있다. 그러나 50%가 넘는 약물들을 대사시키는 사이토크롬 P450(cytochrome P450, CYP) 3A 효소는 남성보다 여성에 더 많이 존재하여 이 효소의 기질 약물들의 클리어런스는 여성이 남성에 비해 빠른 것으로 보고되었다. 이 효소의 활성을 증가시키는 의약품의 사용은 약물이 빠르게 분해되도록 하여 여성에서의 약효를 감소시키나 이 효소의 활성을 감소시키는 약을 섭취할 경우 체내에 너무 많은 양의 약물이 남아있게 되어 더 많은 부작용을 일으키는 상황도 발생할 수 있다. 사이토크롬 P450 2B6의 활성 또한 여성이 남성보다 약 1.6배 더 크고, 이 효소에 의한 대사가 낮은 사람(poor metabolizer)의 비율은 남성이 여성보다 더 큰 것으로 보고되었다.

사구체 여과율, 세뇨관 분비 및 재흡수는 체중에 대해 보정할 때 남성이 여성보다 더 크므로, 배설에서 성별차이가 나타나는 이유는 주로 사구체 여과율과 유기양이온 수송체 활성의 차이로부터 기인한다. 여성의 사구체 여과율은 체중으로 보정을 해도 남성보다 10% 정도 낮기 때문에 미변화체 상태로 요중 배설되는 대다수 항생제들의 경우 여성의 신장 클리어런스가 감소하여 이들 약물들의 체내 혈중농도가 높아질 수 있다. 유기양이온 수송체의 활성도 남성보다 여성이 낮기 때문에 아만타딘(amantadine)과 같은 약물의 클리어런스가 여성에서 50% 더 낮은 것으로 보고되었다.

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▲약물의 흡수, 분포, 대사, 배설. ⓒ www.eupati.eu

에이즈 치료제의 성별차이

에이즈 치료에는 항바이러스 약물인 뉴클레오사이드 역전사효소 억제제(Nucleoside Reverse Transcriptase inhibitor, NRTI) 두 가지와 비뉴클레오사이드 역전사효소 억제제(Non-Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitor, NNRTI)나 프로테아제 억제제(Protease Inhibitor, PI) 또는 통합효소억제제(Integrase Strand Transfer Inhibitor, INSTI) 중에서 한 가지를 선택하여 병용 투여하는 고효능항레트로바이러스요법(Highly Active Antiretroviral Therapy, HAART)이 시행된다. 이러한 요법에 대한 일부 임상연구 결과에 의하면 전반적으로 여성에서 혈중약물농도가 높고 바이러스에 대한 약물 반응도 크게 나타나며 부작용 위험도도 더 높다고 알려져 있다. 이는 전체적으로 여성에서 이들 약물의 클리어런스가 작고 혈장 중 농도-시간 곡선 하 면적(AUC)이 크게 나타나는 결과와 일치한다.

NRTI 약물인 지도부딘(zidovudine)의 경우 그 활성 대사체인 지도부딘 3인산(zidovudine triphosphate)의 농도가 여성에서 2.3배 높게 나타나며 AUC도 여성에서 45% 높게 나타나는 것으로 보고되었다. 라미브딘(lamivudine)과 카보비어(carbovir) 또한 그 인산화 활성 대사체가 여성에게서 더 높게 나타났다. NNRTI의 경우에도 전반적으로 남성보다 여성에서 클리어런스가 낮고 최고혈중농도가 높게 나타났다.

에이즈 치료에 있어서 성별차이가 가장 많이 나타나는 것은 발진, 과민반응, 간독성, 대사 이상증 등의 부작용이 남성보다 여성에게 더 빈번하게 나타나 여성의 약물복용 순응도가 남성에 비해 낮은 것이다. HAART 요법 후 여성은 남성보다 지방축적이나 지방이영양증이 많이 나타나는 반면 남성은 지방위축증이 많이 나타난다. 또한, 골무기질 함량의 감소는 주로 남성에게 나타나고 신경병적 증상은 여성에게 많이 나타난다.

NRTI 치료 시 췌장염, 위장관 과민증, 말초 신경병증, 유산산증 등 여러 부작용이 나타나는데 이러한 부작용은 주로 여성에게 나타난다. NRTI계열 약물인 디다노신(didanosine)이 포함된 HAART를 시행하는 경우, 남성보다 여성에게 부작용이 일어날 확률이 3배 정도 높아서 약 용량을 줄이거나 약 복용을 중단하는 경우가 여성에서 더 빈번한 것으로 보고되었다. NNRTI는 발진이나 간 독성과 같은 부작용을 주로 일으키는데, 특히 네비라핀(nevirapine)이 포함된 치료 요법을 사용한 여성 환자의 경우 남성보다 발진 위험율이 7~11.7배 높은 것으로 나타나 남성보다 3~5배 많은 여성 환자가 네비라핀 사용을 중단하였다. 관련하여 미국 OARAC (Office of AIDS Research Advisory Council)에서는 네비라핀이 여성에게 발진 및 간독성을 일으킬 위험이 높으므로, CD4 T세포가 250개/㎣ 이상인 여성 환자로 처음 HAART를 시작하는 경우에는 투여하지 말 것을 권고하고 있다.

이와 같이 에이즈 치료제들의 부작용에 있어서 성별차이가 나타나는 이유는 아직 명확하지는 않으나 일반적으로 다음과 같이 설명될 수 있다. 첫째, 남성과 여성의 체중과 체질량지수(body mass index) 및 지방 분포 정도의 차이가 부작용 발현 차이에 중요한 역할을 할 수 있다. 둘째, 생리주기나 폐경에 의한 호르몬 변화 및 차이가 약물 대사를 변화시키는 요인으로 작용할 수 있으므로 이들 치료제가 여성에게 더 큰 부작용을 나타내는 데 영향을 미칠 수 있다. 셋째, 남녀 간 유전적 차이에 의한 약물 대사 차이도 영향을 미칠 수 있다. 예를 들어, 에파비어렌즈(efavirenz)나 네비라핀 같은 에이즈 치료제를 주로 대사하는 CYP2B6의 유전적 변이가 성별에 따라 차이가 있다는 연구결과가 이를 어느 정도 뒷받침해준다. 넷째, 약물의 생체이용률에 큰 영향을 미치는 것으로 알려진 약물수송체인 P-당단백질(P-glycoprotein)의 발현과 활성에 있어서의 남녀차이도 에이즈 치료를 좌우할 수 있다. 현재까지 알려진 바에 의하면 P-당단백질의 활성은 여성이 남성의 ⅓~½ 정도로 낮으며 P-당단백질의 발현을 결정하는 다약제내성(multi-drug resistant, MDR1) 유전자도 남성이 여성의 약 2배 정도를 가지고 있다. 결론적으로 HAART에 있어서 남성보다 여성의 혈중농도가 높아서 약효 면에서는 여성에게 유리할 수 있으나, 그만큼 부작용 발생률도 높아 남성보다 여성이 약을 중단하는 경우가 많으므로 이에 대한 대책이 필요하다.

심혈관계 약물의 성별차이

심혈관계 약물의 약물동태학, 약효 및 부작용에 있어서 성별차이가 나타나는 것은 생리적 차이와 호르몬의 차이에서 기인하는 것으로 해석된다. 심장 크기는 여성이 더 작으나, 휴식기 심박동수는 여성이 남성보다 3~5 비트 빠르다. 심박동수 주기는 남성이 더 길고, 여성의 경우 생리주기에 따라 심박동수 주기가 달라진다. 또한, Q-T간격이 여성이 더 길고, 동결절(sinus node) 회복시간이 더 짧다.

생리주기, 임신, 폐경, 경구피임제, 호르몬대체요법에 의해서 심혈관계 약물의 약동학, 약효 및 부작용에 있어서 변화가 나타날 수 있다. 베타차단제의 경우 성별 간 약효에서 차이가 나타나는데, 이는 에스트로겐과 프로게스틴이 심혈관에 있는 β1 수용체를 조절하기 때문인 것으로 해석되며 이로 인해 베타차단제를 투여 받은 여성에서의 사망률이 남성에 비해 현저히 적은 것으로 보고되었다. 안지오텐신전환효소억제제의 경우 심부전환자의 사망률이 남성에서 더 많이 감소하고, 주요 부작용인 기침은 여성에서 더 심하게 나타나는 것으로 알려져있다. 디기탈리스는 남성과 달리 여성에게 투여한 경우 사망률이 더 증가한다는 보고가 있다. 이는 여성의 나트륨펌프 활성이 낮기 때문에 남성과 동일한 용량의 약물 투여 시 치명적 부정맥이 증가하여 사망률을 증가시키기 때문인 것으로 해석된다.

항부정맥약의 부작용인 빈맥, Q-T간격 연장 등은 여성이 남성보다 더 많이 나타나는 것으로 알려져 있으나 여성을 대상으로 한 연구가 많지 않기 때문에 심혈관 질환 환자에서의 이 계열 약물들의 예후에 대한 성별차이는 명확하지 않다. 안지오텐신수용체억제제 약물인 로자탄(losartan), 텔미사르탄(telmisartan) 등의 최대혈중농도는 여성이 남성보다 2배 높게 나타났고 칼슘길항제인 니페디핀(nifedipine)의 경우 사이토크롬 P450 3A4 활성이 여성에서 더 크므로 클리어런스가 증가하여 여성에서의 혈중농도가 감소하는 경향을 나타내었다.

중추신경계 작용약

중추신경계 작용약물 중 프로포폴(propofol)의 경우 여성의 분포용적과 대사가 더 커서 혈중농도가 남성보다 10% 더 낮고 남성에서의 회복시간이 여성에서보다 40% 더 길기 때문에 약물의 안전한 사용을 위해서는 남성 투여 용량을 30~40% 낮출 필요가 있다.

아편성 진통제인 모르핀(morphine)의 경우 AC50값(진통이 50% 억제될 때의 작용부위농도)이 남성보다 여성에서 40% 낮아 여성이 더 민감하게 반응하므로 동일한 진통 효과를 나타내기 위해서는 남성의 용량이 여성보다 약 30~40% 더 높아야 하며 여성이 더 민감하기 때문에 오심, 구토 등의 부작용이 여성에서 더 많이 발생한다. 펜타닐(fentanyl)의 경우 남성의 클리어런스가 더 크고 여성에서의 감수성이 더 크기 때문에 동일한 진통 효과를 나타내려면 남성의 용량을 여성보다 25% 높일 필요가 있다. 카파수용체 작용제의 경우도 여성에서 진통효과가 더 큰 것으로 나타났으나 기전은 규명되지 않았다. 국소 마취제인 리도카인(lidocaine)의 경우 여성에서 분포용적이 더 크고 소실 반감기가 더 길지만 주된 투여 경로인 국소 투여 시에는 분포용적이 약효에 영향을 주지 않기 때문에 용량 조절은 필요하지 않다.

근이완제인 베큐로니움(vecuronium)의 경우, 분포용적이 남성에서 더 크고 감수성이 여성에서 더 크므로 여성의 용량을 남성에 비해 20~30% 감소시키는 것이 필요하다. 아트라쿠리움(atracurium)의 경우 여성의 소실 반감기가 더 길고 클리어런스가 더 낮아서 효과가 여성에서 더 크게 나타나며, 로쿠로니움(rocurium)의 경우 여성에서의 약물 감수성이 더 크기 때문에 남성보다 30% 낮은 용량이 요구된다.

국내외 연구동향

성별과 관련된 연구는 최근 20여 년간 증가해 왔는데 그 주요 연구내용 중 하나는 약물치료에 있어서 성별 간의 약동학적, 약력학적 차이를 밝히는 것이었다. 최근 국내외적으로 의약품에서의 성별차이에 관한 연구가 활발히 진행되어 미국식품의약국(FDA)은“Guideline for the Study and Evaluation of Gender Differences in the Clinical Evaluation of Drugs”를 마련하여, 의약품을 개발할 때 임상시험에 적정 수의 남녀 성별 표본이 포함되도록 권고하고 있고 약물의 효과, 부작용, 약물 반응 등의 분석을 통하여 성별 관련 차이를 제시하도록 하고 있다. 또한 FDA는 여성건강국(Office of Women’s Health)을 설립하여 여성의 건강과 관련한 문제들에 대해 자문을 실시하고 있다. 미국심장학회(American Heart Association)는 여성의 심혈관질환 예방에 대한 가이드라인을 발표하였고, 캐나다는 캐나다 보건국(Health Canada)을 통해 성별영향분석평가(Gender-based Analysis)정책을 운영하고 있다.

국내에서는 2014년 식품의약품안전처가‘의약품 임상시험 시 성별 고려사항’이라는 가이드라인을 마련하여 임상시험계획 시 성별 및 가임기 여성, 임산부, 수유부를 고려한 임상시험 방법 등을 제시하였다. 가이드라인에는 약물에 대한 성별 반응차이를 평가할 수 있는 시험대상 선정 방법, 임산부 및 수유부가 포함될 때에는 약물의 태반 통과 여부, 수유 시 약물의 분비 여부, 성별에 따른 약물의 흡수, 대사 및 배설 차이 등을 포함하였다.

약물동태학적 성별차이 연구의 필요성 및 전망

약물동태학, 효과(약물동력학) 및 부작용에 있어서의 성별차이는 다양한 원인으로부터 발생할 수 있는데, 이 중 일부는 내인성 및 외인성 호르몬의 남녀 간 차이에서 기인하는 것으로 보인다. 그러나, 의약품의 성별차이는 성별 그 자체 때문만이 아니라 특정한 특성(예를 들면, 간 질환 발생률, 병용 투여약물, 흡연이나 음주와 같은 습관)의 빈도가 한쪽 성에서 크게 또는 작게 나타나기 때문에 발생할 수도 있다. 따라서 이러한 다양한 인자들이 어떻게 약물의 체내 동태, 약효 및 부작용에 영향을 미치는가에 대한 추가적인 조사가 필요하다. 따라서 국내에서도 외국 규제기관의 주요연구대상 약물들의 약물동태학, 약효 및 부작용에 있어서의 성별차이에 관한 연구를 진행하여, 남성과 동일한 용량 투여로 인해 여성들에게 나타날 수 있는 부작용 및 이로 인한 투약중단의 문제를 최소화할 필요가 있겠다. 또한, 여성의 생리주기나 폐경기와 같은 여성 생리학적 관점에서의 약물 효과에 관련된 연구나, 경구 피임약, 프로게스틴과 에스트로겐 등의 여성에게 주로 사용되는 약물에 관한 연구를 시행함으로써 여성에게 적절한 약물 투여 계획을 수립하고 여성의 건강을 보호하고 개선해야 할 필요가 있다고 사료된다.

곽 혜 선 / 이화여자대학교 약학과 교수

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작성자: khugnews

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