[214호 과학학술: 후성유전학] 인체의 후성유전학

유전자는 환경이나 경험에 따라 발현의 차이를 보이기도 한다. 정상 유전자도 특정 기능이 발휘되지 못하면 질병의 원인이 되고, 인체의 본성과 외적환경 외의 변수로 작용할 수 있다. 이러한 유전자의 변형과 발현에 관한 연구인 후성유전학은 국내에서는 생소하지만 현재 의학 분야를 중심으로 활발한 연구가 이루어지고 있다. 국내외 공동연구로 인체의 후성유전적 정보가 늘어감에 따라 난치병으로 여겨졌던 유전적 질환 및 각종 암세포의 진단, 예방, 치료기술 개발이 가능할 것으로 기대된다. 이에 본보는 후성유전학의 개념과 연구동향, 가능성을 짚어보고자 한다.

후성유전학의 개념 및 원리

고등 동식물의 모든 생명활동은 세포에서 만들어지는 단백질의 활성에 의해 결정된다. 인간의 경우, 염색체 DNA에 존재하는 유전정보는 유전자 발현이라는 과정에 의해 mRNA라는 중간자를 통해 최종적으로 단백질로 전해져 고유의 기능을 발휘하도록 쓰인다. 이러한 유전자와 단백질 사이의 상호관계는 지난 일백 여 년 동안 ‘유전학(Genetics)’의 이름으로 연구되어 왔다. 즉 어버이로부터 자손에게 전해지는 유전정보는 DNA라는 언어로 쓰여 있으며, DNA 염기서열의 변화와 재조합에 의해 새로운 단백질이 생산되고, 이로 인해 형질의 변화가 발생한다는 논리이다.

그러나 다양한 인간세포에서 2만 5천 개에 달하는 모든 유전자들이 시공을 뛰어넘어 동시에 활성화되는 것은 아니다. DNA 염기서열에는 전혀 변화가 발생하지 않으면서도 환경이나 경험이 유전자 발현에 영향을 주고 단백질 생산의 유무를 결정하여 형질의 변화가 나타날 수 있는 것이다. 어버이로부터 자손에게 전해질 수도 있는 이 현상이 알려지면서 유전현상의 이해에 대한 근본적인 변화가 일어나게 된 것이다. 이렇듯 ‘DNA 염기서열의 변화 없이 유전자 발현이나 형질의 변화가 어떻게 발생하는가’, 그리고 ‘그 변화가 어떻게 자손에게 전해지는가’ 등을 밝히는 연구가 바로 ‘후성유전학(Epigenetics)’이다.

인간을 포함한 고등 동물의 DNA 염기서열에는 ‘시토신-구아닌’, 즉 ‘CpG’라는 이중 염기서열이 다량으로 존재하고있고, 이 중 약 70%에 이르는 CpG의 시토신 염기에는 ‘DNA 메틸전달효소’에 의해 메틸기(-CH3)가 결합하면 이를 ‘DNA 메틸화(DNA methylation)’되어 있다고 부른다. 특히 유전자의 조절부위에는 CpG가 조밀하게 모인 0.5~4kb 크기의 DNA 영역인 ‘CpG 섬(CpG island)’이 존재하는데 이곳에서의 메틸화 유무가 유전자의 발현스위치의 꺼짐과 켜짐을 결정한다(<그림 1> 참조). DNA 메틸기가 존재하지 않으면 발현스위치가 켜지고, 반대로 DNA 메틸기가 존재하면 발현스위치가 꺼지게 된다. 흥미로운 것은 환경이나 경험에 따라 DNA에 메틸기가 붙었다 떨어졌다 하는데 이는 발현스위치의 켜짐과 꺼짐이 쉽게 전환될 수 있음을 뜻한다.

이러한 발현스위치의 켜짐과 꺼짐은 꿀벌의 예에서 쉽게 이해할 수 있다. 꿀벌과 여왕벌은 형태적으로 기능적으로 매우 다르다. 그렇다면 이 둘은 서로 다른 유전자들을 갖고 태어났을까? 2006년, 꿀벌의 전체 유전체의 DNA 염기서열을 분석한 결과, 꿀벌과 여왕벌의 유전자 염기서열은 100% 동일한 것으로 밝혀졌다. 그렇다면 동일한 유전적 조성을 가진 꿀벌과 여왕벌은 어떻게 형태적으로 그리고 기능적으로 서로 다른 역할을 할 수 있도록 태어난 것일까? 그것은 바로 식이요법이라는 환경이다. 꿀벌 집단은 여왕을 정해야 할 시기가 오면 애벌레 몇 마리를 선택해 그 애벌레들에게 로열젤리를 먹이는데, 이때 그 로열젤리가 꿀벌의 DNA를 바꿔놓는 것이다. 더 정확히 말하면, 로열젤리가 DNA 메틸전달효소의 활성을 억제시키는 것이다. DNA 메틸전달효소가 억제된 애벌레는 여왕벌이 되고, 로열젤리를 먹지 않아 메틸전달효소가 활성화된 애벌레는 일벌이 되는 것이다. 즉, 메틸전달효소에 의해 꿀벌 유전자의 발현스위치가 서로 다르게 켜지거나 꺼지면서 여왕벌과 일벌은 서로 다른 운명을 맞이하게 되는 것이다.

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▲<그림1> 후성유전학 원리. 세포의 핵 내에서 DNA는 히스톤 단백질과 결합해 염주알 모양의 뉴클레오솜(nucleosome)이라는 구조적 단위체를 구성하고, 이들이 연결되어 크로마틴(chromatin) 구조를 형성한다. 시토신-구아닌의 밀집영역인 CpG 섬에서의 시토신 메틸화와 히스톤 단백질의 다양한 화학표지와의 상호작용에 의해 크로마틴의 열림 또는 닫힘 구조가 결정되며, 이때 열림 구조는 유전자의 발현스위치의 켜짐을, 닫힘 구조는 발현스위치의 꺼짐을 결정한다.

인체의 후성유전학

인체에서 후성유전학의 원리를 이해하기 위해서는 먼저 인체를 구성하고 있는 세포들의 다양성에 눈을 돌려보아야 한다. 성인의 경우, 인체를 구성하고 있는 세포의 총 개수는 약 100조 개로 추산되며, 이들은 다양한 형태와 서로 다른 기능을 보유한 250여 종의 조직세포로 그룹화된다. 흥미로운 것은 이들 조직세포들이 한 개의 수정란 세포로부터 출발하여 발생과 분화과정을 거쳐 생성된 것들이기 때문에, 모든 세포의 DNA염기서열 또는 유전정보는 동일하다는 사실이다. 그렇다면 똑같은 유전정보가 어떻게 다양한 형태와 기능을 보유한 250여 종의 다양한 세포로 분화할 수 있는 것일까? 정답은 조직세포별로 특이적인 유전자세트의 발현 스위치가 켜지거나 꺼지도록 조절되는 것이다.

이러한 후성유전학적 조절 기전은 인체가 정상적인 기능을 유지하는 데 필수적인 요인으로 알려져 있다. 예컨대, 부모로부터 하나씩 물려받는 상염색체의 경우, 각 염색체의 유전자가 모두 발현되면 유전적 이상이 야기되는 수십 종의 유전자들이 존재한다. 이들 유전자군은 어느 한쪽 유전자의 발현 스위치만 켜지고 다른 한쪽의 유전자는 발현스위치가 꺼지도록 조절되어야만 한다. 이런 현상을 ‘유전체 각인(genomic imprinting)’이라고 하며, 이렇게 조절 받는 유전자를 각인유전자(imprinted gene)라 한다. 결국 메틸화되지 않은 대립유전자만 발현되도록 유전자의 발현이 정량적으로 조절되는 것이다.

이와 유사한 현상이 여성의 X 염색체에서도 나타난다. 여성이 갖고 있는 한 쌍의 X 염색체 중 한쪽의 X 염색체에 존재하는 모든 CpG 섬은 메틸화되어 있다. 이것은 한쪽 염색체로부터 유전자들의 발현을 억제하여 하나의 X 염색체를 갖고 있는 남성과의 균형을 맞추기 위해 진화를 통해 완성된 것으로, 이를 ‘X 염색체 불활성화(X chromosome inactivation)’라 부른다.

흥미롭게도 CpG 메틸화는 기생 DNA의 활성 억제에도 관여한다. 인간의 조상이 지구에 등장한 이후 오랜 시간을 거치는 동안 외부로부터 트랜스포손(transposon)과 같은 전이유전자들이 인간 유전체에 끊임없이 유입되어 왔는데, 현재 인간 DNA 염기서열의 35% 이상이 이들의 잔재로 추정되고 있으나 다행히 이들은 메틸화되어 비활성화 상태로 존재한다. 만일 이들이 활성화되면 스스로 복제하여 염색체의 이곳저곳에서의 삽입 및 이탈, 전이를 반복하면서 유전체의 안정성에 큰 혼란을 야기할 수 있다. 그러나 인간세포는 자체 방어시스템인 DNA 메틸화를 이용해 외부로부터 유입된 유전자의 발현 스위치를 꺼트려 초기에 이들의 활성을 봉쇄하고 있는 것이다.

위와 같이 후성유전학으로 이해될 수 있는 현상들은 아주 정교한 DNA 메틸화 프로그램으로 진행되어 정상적인 인체의 발생과 분화과정을 이끌게 된다. 그러나 인체의 각 조직세포에서 유전자의 발현스위치가 잘못 작동된다면? 각인유전자의 발현스위치가 잘못 작동된다면? 여성에게서 두 X 염색체가 모두 작동된다면? 인간세포에서 기생 DNA에 대한 방어시스템이 해제된다면? 아마도 유전자 발현 시스템의 일대 혼란이 야기되고 이로 인해 개체의 발생은 초기에 중단되거나 아니면 개체 발생이 진행된다 하더라도 심각한 질환이 야기될 수 있다.

예컨대 ‘면역결핍증후군’이라고도 불리는 ‘ICF 증후군’은 한 종류의 DNA 메틸전달효소인 ‘DNMT3B’라고 하는 유전자의 염기서열에 돌연변이로 인해 세포 분화단계에서 메틸화 프로그램에 문제가 발생하여 결국 혈청 내 글로블린 농도의 감소로 어른이 되기 전에 감염으로 죽음에 이르게 하는 심각한 유전성 질환의 하나로 알려졌다. 기타 메틸 DNA 결합단백질 유전자의 돌연변이에 의한 ‘Rett 증후군’등 몇몇 종류가 알려져 있으며, 앞으로 많은 유전적 질환과 연관된 후성유전적 이상이 발견될 것으로 예측하고 있다.

일단의 분화과정을 완료한 인체의 정상적인 조직세포들에게 예기치 않은 돌연변이가 발생하면 암세포로 전환되기도 하지만, 보다 중요한 암 발생의 원인은 DNA 메틸화 이상 등의 후성유전적 이상이라는 사실이 속속 밝혀지고 있다. 즉 정상세포와는 달리 암세포에서 주로 암억제유전자 등 주요 세포경로에 관련된 수십에서 수백 유전자군 CpG 섬에서 ‘DNA 과메틸화(hypermethylation)’가 발견되었으며, 그 수와 종류는 암 종에 따라 다양한 것으로 파악되고 있다. 또한 일부 유전자의 경우에는 오히려 ‘DNA 탈메틸화(demethylation)’가 진행되어 암세포 발생에 기여하는 것으로 알려지고 있어 암 종별로 종합적인 후성유전정보의 확보 및 활용이 시급하다고 할 수 있다.

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▲<그림2> 로드맵 후성유전체 프로젝트의 연구에서 참조후성유전체 정보가 생산된 111종의 인체조직세포들. ⓒ Nature, 2015

국내외 연구동향

인체에서 후성유전학 원리에 대한 지식이 점차 늘어가고 유전적 질환 및 각종 암세포에서의 원인 제공에 대한 정보가 축적되어 후성유전학의 중요성이 증대되면서 각종 난치성 질환의 병인을 이해하고 이에 대한 예방 및 진단, 그리고 치료를 위한 돌파구를 마련하고자 대규모의 국내외적인 공동노력이 활발히 추진되고 있다.

2008년, 미국 국립보건원은 3억 달러를 투자하여 미국 내 연구자들을 중심으로 100여 종의 인체세포들에 대한 ‘참조후성유전체(Reference Epigenome)’정보를 생산하기 위한 ‘로드맵 후성유전체 프로그램(Roadmap Epigenome Program)’을 출범시켰다. 각종 암종 및 알츠하이머 등의 난치 질환의 원인이 되는 후성유전적 변이를 찾기 위해서는 우선적으로 각 조직세포의 참조가 되는 표준후성유전체 정보가 필요하다는 이유 때문이다.

2015년 2월, 네이처 학술지에 게재된 최종 연구결과를 통해 인체에서 직접 채취한 심장과 간, 피부, 지방 등을 비롯해 뉴런 등의 조직으로 분화하는 줄기세포까지 111개 조직 및 세포들의 후성유전체정보를 생산하고, 이를 통해 세포별로 비메틸화로 활성화된 부분과 메틸화로 인한 비활성화된 부분을 구분하였으며, 특히 ‘엔핸서(enhancer)’라고 하는 특정유전자의 활성을 촉진하는 DNA 영역들을 찾아냈다(<그림 2> 참조). 그 엔헨서들은 후성유전적 프로그램의 명령 하에 상이한 유전자가 언제 어디서 발현되어야 하는지를 결정하는 것으로 밝혀졌다.

한편 2010년에는 로드맵 후성유전체 프로그램의 확장 개념으로 국제협력연구프로그램인 ‘국제인간후성유전체 컨소시엄(IHEC, International Human Epigenome Consortium)’이 결성되었다. 1차 목표는 향후 10년 내에 250종의 인간세포 및 각종 줄기세포, 각종 만성질환세포 등 총 1천 종 인간세포에 대한 참조후성유전체의 정보생산이다. 현재 IHEC참가국은 한국을 비롯하여 캐나다, 미국, 독일, 유럽연합, 일본, 그리고 싱가포르 등 7개국으로, 국가별로 세포종류를 분담하고 참조후성유전체정보를 생산하는데, 해마다 10월경 정기모임에서 그동안의 진척도 보고 및 새로운 이슈에 대한 국제회의를 진행하고 있다. 2015년 11월, 가장 최근에 개최된 일본동경에서의 IHEC 회의에서는 1천 종 목표 세포종류 중에서 304종류의 세포에 대한 참조후성유전체 정보가 완료됨을 발표하고, 가파르게 데이터 생산이 증가하고 있음을 보고하였다. 2012년, IHEC에 공식적인 멤버로 가입한 한국의 국립보건원 연구팀은 2018년까지 당뇨 및 비만, 신장질환 등의 만성질환과 관련 있는 50종류 세포들의 참조후성유전체 정보 생산을 목표로 하고 있다.

향후 활용과 가능성

오는 2018년이 되면 IHEC의 목표인 인체세포 1천 종에 대한 후성유전체정보가 완성될 것이다. 인체의 정상 조직세포들로부터의 참조후성유전체정보뿐만 아니라 각종 면역세포, 줄기세포, 난치질환의 세포 및 암세포 등 가능한 모든 인체세포들에 대한 후성유전체 정보가 데이터베이스화될 것이고, 이로부터 각 세포 특이적인 상세한 후성유전체 정보가 도출될 것이다.

이를 토대로 뇌질환 및 당뇨, 비만 등의 다양한 만성질환, 그리고 각종 암의 병인으로서의 후성유전적 변이를 찾아내어 신개념의 예방 및 진단, 치료기술 개발이 가능할 것으로 기대하고 있다. 예컨대, 어떤 질환 세포에서 병인으로서의 특정DNA 영역에서 메틸화에 의해 유전자 발현 스위치가 꺼져있음을 발견하였다면 일단의 의생명과학자들은 그 질환세포에서 유전자 발현 스위치를 다시 켜지게 하는 방법을 개발하려고 할 것이다. 왜냐하면 화학적인 신호로 표지된 DNA 메틸화 표식은 여러 가지 방법에 의해 탈메틸화가 가능하기 때문이다.

실제로 과학자들은 ‘메틸전이효소억제제(5-Aza-CdR)’라고 하는 약을 개발하고 이 약이 유전자 발현스위치가 꺼져있는 DNA에 부착된 메틸기를 떼어버려 발현스위치를 작동시킬 수 있음을 증명하였다. 현재 백혈병 등을 포함한 일부 난치암 환자에게 치료제로서 미국 식품의약국(FDA)의 허가를 받아 임상치료에 사용하여 많은 암 환자들의 치료 및 생명연장에 큰 기여를 하고 있다. 그러나 그 약은 원하는 특정 발현스위치만 작용할 수 없다는 취약점을 보여줄 수 있다. 현재 특정 스위치만을 목표로 메틸화를 조절하는 ‘후성유전자 교정기술’이 개발 중에 있다.

인체에서 혈액은 모든 세포를 순환하면서 외부로부터 산소와 영양분을 공급하고 노폐물을 체외로 운반하는 역할을 한다. 또한 수명을 다한 세포 또는 병든 세포도 혈액을 통해 순환하며 결국은 체외로 배출될 것이다. 이때 혈액을 순환하는 세포들을 대상으로 DNA 메틸화 표지자를 탐색하여 특정질환에 대한 병든 세포의 존재를 확정하여 발병 유무를 진단할 수 있는데, 이는 ‘비침습체외진단’의 한 예가 될 수 있다. 현재 이 기술을 이용하여 대장암 등 일부 암종에서 진단기술이 상용화되어 임상 현장에서 활용되고 있다. 따라서 향후 각종 암종뿐만 아니라 다양한 뇌질환 및 당뇨, 비만 등의 만성질환에 대한 혈액진단기술이 개발되어 빠르고 정확한 진단이 가능할 것으로 전망된다.

그렇다면 소를 잃기 전에 외양간을 고칠 수 없을까? 후성유전학의 원리를 이해하면 “고칠 수 있다”라고 대답할 수 있다. 앞서 기술한 바와 같이 세포에 따라 서로 다른 조합에 의해 유전자의 발현 스위치가 켜짐과 꺼짐은 DNA 메틸화에 의해 결정되고 질환세포에서의 DNA 메틸화 이상은 외부로부터의 신호에 의해 결정될 수 있다. 그 외부로부터의 신호인 우리가 먹는 음식, 생활습관, 환경요인 등은 화학적 신호로써 세포에 전해져 DNA에서 스위치의 켜짐과 꺼짐을 결정하므로, 우리는 환경요인과 DNA 메틸화 변화에 대한 인과성을 파악하여 식이요법 및 생활습관의 변화, 주변 환경의 변화 등을 통해 DNA 스위치를 자연적인 해결방안으로 복구시킴으로써 발병의 경로를 차단할 수 있을 것으로 기대할 수 있다.

결론적으로 후성유전학에 대한 역사는 비록 유전학에 비해 짧지만 인체의 발생과 분화에 대한 원리를 파악하고 또한 난치성 질환의 병인을 파악하여 질병으로부터의 문제 해결을 위해 필수적인 연구 분야로써 가까운 장래에 질환의 예방 및 진단, 그리고 치료를 위한 새로운 돌파구를 마련할 것으로 기대한다.

김 용 성 / 과학기술연합대학원대학교(UST) 기능유전체학과 교수

★후성유전학 원리를 구성하는 주요인자들

본문에서 후성유전학의 기본원리는 DNA 메틸화를 중심으로 설명하였다. 그러나 <그림 1>에서 보듯이 후성유전학을 구성하는 주요인자들은 1) DNA 메틸화를 포함하여 히스톤 단백질 꼬리에서 일부 아미노산의 2) 화학적 변형, 단백질 정보를 지니지 않은 3) 비코드(non-coding) RNA의 역할 등을 포함한다. 그러므로 이들 인자들의 상호작용에 의해 크로마틴의 구조가 결정되고 최종적으로 유전자의 발현스위치의 작동을 결정하게 된다. 특히 히스톤 단백질 꼬리에서의 화학적 변형은 메틸화, 아세틸화, 인산화, 유비퀴틴화 등이 알려져 있으며, 이 중 메틸화 및 아세틸화 등이 유전자의 발현 스위치의 켜짐과 꺼짐에 직접 연관되어 있음이 밝혀졌다. 히스톤 단백질의 꼬리 부위의 모든 라니신 아미노산에서의 아세틸화는 크로마틴의 열림 구조와 연관되어 있으나, 메틸화의 경우는 다소 복잡하다. 예컨대, 히스톤 H3 꼬리의 36번째 아미노산인 라이신에서의 메틸화(H3K36me3)는 크로마틴의 열림 구조와, H3 꼬리의 27번째 아미노산인 라이신에서의 메틸화(H3K27me3)는 크로마틴의 닫힘 구조와 각각 연관되어 있다.

★IHEC에서 요구하는 데이터세트

후성유전학을 구성하는 주요인자들은 DNA 메틸화, 히스톤 단백질의 변형, 비코드 RNA 등이므로 IHEC에 참여하는 국가들은 의무적으로 지정된 조직세포에 대해서 아래와 같은 10종의 표준화된 분석기법을 사용하여 이들 인자들에 대한 표준화 정보들을 생산하고 제출해야 한다.
1. DNA 메틸화 정보 생산: 완전장유전체바이설피드염기서열결정(Whole Genome Bisulfite Sequencing)
2. 유전자 발현 정보 생산: mRNA 염기서열결정(RNA-seq)
3. 비코드 RNA 정보 생산: 작은 크기 RNA 염기서열결정(Small RNA-seq)
4. 히스톤 꼬리 화학적 변형 정보 생산: 크로마틴면역침강 염기서열결정(ChIP-seq: Input, H3K27me3, H3K36me3, H3K4me1, H3K4me3, H3K27ac, H3K9me3)

작성자: khugnews

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